Rimegepant è l'unico antagonista del recettore CGRP al mondo che utilizza una tecnologia brevettata di compresse orodispersibili ed è il primo farmaco al mondo utilizzabile sia per il trattamento che per la prevenzione degli attacchi acuti di emicrania.
Il 27 febbraio 2020, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato la commercializzazione delle compresse di remdesivir panicul solfato con il marchio Nurtec® ODT.
Ad oggi, le principali vie di sintesi del principio attivo farmaceutico remepiride sono due vie divulgate dal produttore originale, Bristol-Myers Squibb, utilizzando (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetraidro-9-[[triisopropilsilil]ossi]-5H-cicloheptatrienepiridin-5-one (composto 1) come materiale di partenza.
Percorso 1: Il remegapan viene preparato tramite una reazione in sei fasi che prevede, tra le altre cose: riduzione del gruppo chetonico con boroidruro di sodio, clorurazione del gruppo idrossilico con trifenilfosfina e N-clorosuccinimmide, sostituzione dell'atomo di cloro con azide di sodio, desiliconizzazione con fluoruro di tetrabutilammonio, accoppiamento e riduzione del gruppo azide con trimetilfosfina. Il percorso è illustrato di seguito (Fig. 3):
Percorso 2: Utilizzando il composto 1 come materiale di partenza, il remepam viene sintetizzato in tre fasi (reazione in un'unica fase di tetraisopropossititanio, allumina e palladio su carbonio per produrre l'intermedio chiave 2a, deprotezione per produrre l'intermedio chiave 2b e accoppiamento). Il percorso è mostrato di seguito (Figura 4):
Come si evince dalla formula strutturale, la molecola del principio attivo farmaceutico Remegapan presenta tre centri chirali. La creazione di un'ammina chirale in posizione 5 del cicloeptano rappresenta una sfida significativa per l'aumento della produzione del principio attivo. Ulteriori ricerche si concentreranno sul miglioramento del processo di sintesi degli intermedi chiave 2a/2b.
Il brevetto CN114957247A descrive un metodo per la preparazione degli intermedi chiave 2a/2b: utilizzando il composto 3a come materiale di partenza, si verifica una reazione di apertura dell'anello stereoselettiva con un reagente di Lewis per formare il composto 3b, che successivamente subisce una reazione di Suzuki, protezione mediante silanizzazione, sostituzione e deprotezione per fornire l'intermedio chiave 2b con una resa complessiva di circa il 54%. Il metodo è illustrato di seguito (Figura 5):
Il brevetto CN116768938A descrive un metodo per la preparazione dell'intermedio chiave 2a: utilizzando il composto carbonilico (4a) come materiale di partenza, l'intermedio 1 viene preparato mediante riduzione, protezione TIPS e reazione con 2,3-difluorobromobenzene. L'intermedio 1 subisce una reazione di riduzione-amminazione asimmetrica sotto l'azione di un catalizzatore complessante FeⅡ/EDTA e quindi subisce ammonolisi con ammoniaca acquosa al 20% per ottenere l'intermedio chiave 2a (Figura 6a).
In un'altra pubblicazione (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), viene descritto un metodo per la preparazione dell'intermedio chiave 2b: utilizzando il composto 2 come materia prima, l'intermedio chiave 2b viene ottenuto tramite catalisi AlⅢ/EDTA. Il metodo è il seguente (Fig. 6b):
I brevetti CN116640811A/CN116083385A descrivono un metodo per la preparazione degli intermedi chiave 2a/2b: utilizzando il composto 1/2 come materiale di partenza, gli intermedi chirali chiave 2a/2b vengono generati direttamente tramite una reazione transaminasica in un unico passaggio. Questo processo non solo presenta una fase di sintesi breve, ma migliora anche significativamente la selettività chirale e la resa degli intermedi chiave 2a/2b. Inoltre, il metodo di preparazione è caratterizzato da condizioni di reazione blande e operazioni di post-elaborazione sicure, che soddisfano i requisiti della produzione industriale (Fig. 7).
Il composto alcolico chirale 4b è un precursore degli intermedi amminici chirali chiave 2a/2b. Attualmente, le vie di sintesi pubblicamente disponibili si dividono in due categorie: chimiche e chemoenzimatiche.
Nella letteratura (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), l'azienda che ha condotto lo studio originale ha descritto un percorso per sintetizzare 4b tramite riduzione asimmetrica: utilizzando il dimetil 2,3-piridindicarbossilato (5a) come materiale di partenza, l'intermedio 4a è stato ottenuto tramite ciclizzazione di Dieckmann e reazione di decarbossilazione, e quindi il composto alcolico chirale è stato sintetizzato tramite riduzione asimmetrica utilizzando un catalizzatore metallico Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ con una conversione del 100% e ee≥99,9% (Fig. 8).
Inizialmente, la società di ricerca ha menzionato nel brevetto CN102066358B che il composto dichetone (4a) è stato ridotto a 4b mediante un metodo enzimatico, ma non ha divulgato informazioni specifiche sulla reazione; successivamente, è stato riportato in letteratura (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) che il composto dichetone è stato ridotto a 4b sotto la catalisi della chetone reduttasi ES-KRED-119 con una resa di reazione dell'81% e un valore ee del 99,2% (Figura 9).
La chetone reduttasi ES-KRED-119 utilizzata nel metodo enzimatico sopra descritto è stata acquistata da Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical ha modificato l'enzima nel brevetto CN202410502187.9 e la concentrazione del substrato può raggiungere i 100 g/L.
La riduzione asimmetrica enzimatica si adatta meglio ai requisiti industriali per la sintesi di composti alcolici chirali (4b). Studi successivi si sono concentrati sul miglioramento dei catalizzatori o sullo screening e l'ottimizzazione delle chetone reduttasi, che non saranno discussi in dettaglio in questa sede.
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[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Metodo per la preparazione del rimexam intermedio: Cina, 116640811A[P]. 2023-08-25.
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Data di pubblicazione: 23 gennaio 2026